传闻上古奇书《异物志》的记载中有一百年巨蟒名唤山神，头顶长有七星璀璨珠，食之可生根。消息传到当朝宦官刘靖耳中，为弥补自身的残缺私欲，刘靖命其义子前去寻觅此物，一场血雨腥风的人蛇大战就此拉开序幕。
穿行于人妖两界的阴阳师晴明（陈坤 饰），因与一众妖怪缔结契约，酿成大祸，深陷危机。而与此同时，妖皇势力正卷土重来，一场恶战一触即发。在风云突变、局势动荡的危急时刻，晴明恍然发现，自己人妖混血的身份，竟是这一切灾祸的关键......
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