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想象一下，连环杀手一次又一次的侵入到被害人的脑中，直到被害人祈求永久地死去。这一次，美丽的女探员换成了苔丝·圣地亚哥。

2023年，美国新政府所推行的“人类清除计划”迎来了第六个年头。剑走偏锋的极端政策，旨在抑制持续上升的失业率和犯罪率，在此期间却也有越来越多的无辜之人遇害，而富人们则斟好杯中酒，脑满肠肥欣赏甚至以看似高贵优雅的姿态参与一年一度的屠杀狂欢。在大屠杀即将开始之际，面临分手的情侣谢恩（Zach Gilford 饰）和莉兹（Kiele Sanchez 饰）的车在路上抛锚，他们慌乱不安地寻找藏身之地。刚刚失去最重要亲人的伊娃（Carmen Ejogo 饰）及其女儿卡莉（Zoë Soul 饰）躲在家中亦难免厄运临头，关键时刻母女被逡巡在城市巷尾的中士（弗兰克•格里罗 Frank Grillo 饰）救下，与此同时谢恩和莉兹也阴差阳错搭上了中士的车。
新仇旧恨以及对世界的各种愤懑不满，在这个夜晚集中爆发，脆弱的生命面临最惨烈的考验

故事描述一个垂死世界实施严格的人口控制政策，高中学生必须接受一项关乎命运的能力倾向测试。主人公发现这项测试只是隐藏一个大阴谋的烟幕弹，他们必须将真相曝光并彻底毁掉它。

儿童临床医学家凯瑟琳?迪恩（珍妮弗?洛佩斯 Jennifer Lopez 饰）供职于一家研究大脑的医疗研究机构，她的任务是通过高技术手段陷入幼年患者的梦境中，治愈她们幼小心灵中的疮疤。　　警方接到报案，说当地有很多幼女失踪。负责此案的FBI探员（文斯?沃恩 Vince Vaughn 饰）断定，此举为一个连环作案的变态凶手所为。经过调查，警方锁定了犯罪嫌疑人——卡尔?斯塔格（文森特?德奥诺费奥 Vincent D'Onofrio 饰），但是苦于他守口如瓶，无法救出被他囚禁的女孩。这时，警方联系了凯瑟琳，希望她可以通过梦境的方法，潜入犯人的大脑，找到受害者的所在位置。然而，事情远比想象得更加险象环生……

一年一度的国定杀戮日即将到来，与此同时，美国总统大选也到了如火如荼的阶段，一方是创立并推行国定杀戮日的NFFA的代言人艾德维奇?欧文斯，一方则是曾被这个可怕的杀戮夺走家人的女参议员查理·罗恩（伊丽莎白·米切尔 Elizabeth Mitchell 饰）。查理不惜一切代价要将国定杀戮日废止，因此成为了NFFA的眼中钉，对方策划在杀戮之夜夺走她的性命。刚强的查理坚持当晚待在家中，而她的安全主管里奥（弗兰克·格里罗 Frank Grillo 饰）则打起十二分的精神准备应对四面八方的对手。　　由于内部出现奸细，里奥只能被迫带着罗恩逃离住所，在这一路上，他们得到一些支持者的救助，而对手也决不肯放过这个千载难逢的机会……

电影聚焦于导致清除计划发生的原因，讲述了由于人口膨胀，社会问题加剧，一个名为New Founding Fathers of America的组织进行了一种社会学理论测试，即在某一孤立的社区进行为时一晚的发泄、攻击、侵略，促成社区人们之间的相互残杀。这一制度在全美推广，一时间马路街道都成为了杀戮的战场。故事的荒谬性吸引了大量观众，第一年的杀戮日就要降临，恶魔们都已经准备好了。

Blake Redding is trapped in this dark room wanting to protect his love so the only thing he will do is escape like no failed student has done before.

故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。