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将施奈德回老家之后，四只原本亲如兄弟的神龟由于没有了敌人，于是不再想以往一样一起战斗，而是各自在喜欢的领域内钻研，以往一起行动的忍者神龟们变成了四个独来独往的“独行侠”！这时，纽约市中发生一连窜的怪事。原来实业家马克西米林安•J•威特斯意图征服纽约市，秘密培养了一支远古怪兽组成的军队，加上恶名昭彰的忍者组织FootClan，各种黑暗势力又在城市的角落里蠢蠢欲动！神龟们又处于备战状态了！他们再次联合起来，准备向黑暗势力出击！

费兰斯?高德勒（约翰尼?哈里戴 Johnny Hallyday 饰）20年前曾是叱咤风云的杀手，收山后他在巴黎开了一家餐馆，过着平静安宁的日子。某天，他定居在澳门的女儿爱莲（Sylvie Testud 饰）一家遭到不明身份的杀手的袭击。女婿和两个外孙全部遇难，只有爱莲侥幸逃生。费兰斯得知消息后连忙从法国赶往澳门，在见到现场的惨状后，他决心不惜一切代价为女儿一家复仇。　　由于人生地不熟，费兰斯的调查毫无进展。偶然间，他在酒店遭遇一起暗杀事件，三个杀手阿鬼（黄秋生 饰）、阿柱（林家栋 饰）和肥乐（林雪 饰）给他留下极深的印象。经过短暂的试探和接触，费兰斯决定雇佣阿鬼三人作为帮手。凭借爱莲留下的线索和在凶案现场的勘查，众人逐渐缩小包围圈，一场复仇战随即悄悄地展开，而幕后的阴谋也慢慢浮出水面……