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自称来自牛津大学的精神病医生兼学者爱德华·纽盖特（吉姆·斯特吉斯 Jim Sturgess 饰）辗转来到了地处偏远的斯通赫斯特精神病院，他希望跟随卓有成就的塞拉斯·莱姆教授（本·金斯利 Ben Kingsley 饰）学习相关治疗方法。塞拉斯神情阴郁，所采用的治疗方法更与当时盛行的方法迥然不同，不过似乎病患的精神状况都得到了一定程度的缓解和康复。在此期间，爱德华被美丽端庄的贵妇人伊莉莎·格拉芙（凯特·贝金赛尔 Kate Beckinsale 饰）所吸引，这名女子因心因性的歇斯底里症状饱受折磨。初来乍到的爱德华隐隐察觉这座病院的诡异之处，而他随后不久更发现了病院背后那可怕惊人的秘密……

皮特（柯林·法瑞尔 Colin Farrell 饰）是一名心地善良的男子，却在无奈之下加入了名为“短尾巴”的黑帮组织，成为了一名小偷。一场意外中，皮特得罪了黑帮大佬索穆斯（罗素·克劳 Russell Crowe 饰），引来了杀身之祸，为了保命，他不得不踏上了逃亡的旅途。　　某日，皮特潜入了报业大亨艾萨克（威廉·赫特 William Hurt 饰）的豪宅之中企图行窃，没想到却遇见了艾萨克的女儿贝弗利（杰西卡·布朗·芬德利 Jessica Brown Findlay 饰）， 贝弗利的温柔和美丽很快就吸引了皮特的注意，两人双双坠入了爱河。然而，灾难发生了，贝弗利因为感染了肺病不幸去世，皮特陷入了痛苦和绝望中无法自拔。一场意外中，皮特闯入了环绕城市的云墙之中，从此了无音讯，当他再度出现在人们的视野中之时，百年已经匆匆流逝。

精神科医师劳伦斯意外失踪，没有人知道他的去向，然而院裡的精神病患麦克却似乎握有其失踪的线索。已为医院其他丑闻焦头烂额的主管格林医师，为了在消息曝光前了解失踪案件的来龙去脉，不惜牺牲圣诞假期、抛下家中妻女赶到医院，与麦克展开一场猫捉老鼠的密室解谜心战。改编自本片编剧尼可拉斯的同名舞台剧作〈ElephantSong〉，天才导演札维耶多蓝放下导演身分，与同样能演会编又导的导演查理斯毕南梅合作，于《忧伤大象之歌》饰演疯狂却聪颖的精神病患麦克，与布鲁斯格林伍德精彩对峙。两人在密室空间的来往诘问，随著主导权的转换游移，一层层揭露彼此不为人知的过去。